Tháng 4 năm 1516, Trần Cảo mang quân đánh vào các huyện Tiên Du, Quế Dương, Gia Lâm rồi tiến thẳng vào bến Bồ Đề, uy hiếp Thăng Long. Vua Lê Tương Dực phải xuống chiếu thân chinh đi đánh, trước hết sai Đông Nham bá Lại Thúc Mậu mang quân qua sông, đóng ở Lâm Hạ (nay thuộc huyện Gia Lâm, thành phố Hà Nội) ra lệnh nổ ba tiếng pháo, hợp các đạo quân lại cùng đánh. Quân Trần Cảo bị thua, ông chạy về Trâu Sơn.

Lê Tương Dực lại sai Định quận công Phùng Trấn, Diên Hưng bá Trịnh Khổng Chiêu, Phú Lộc bá Trịnh Ngạc đem quân đuổi đánh Trần Cảo. Trần Cảo đại phá quân triều đình, giết chết Phùng Trấn với Trịnh Khổng Chiêu, và bắt sống Trịnh Ngạc. Vì Trịnh Ngạc không chịu đầu hàng nên Trần Cảo cũng giết chết luôn.

Lê Tương Dực lo sợ, triệu tập An Hòa hầu Nguyễn Hoằng Dụ về cứu. Hoằng Dụ mang quân về đóng ở dinh Bồ Đề.

Bấy giờ Nguyên quận công Trịnh Duy Sản thường can ngăn trái ý Lê Tương Dực. Nhà vua bực tức sai đánh Duy Sản bằng trượng. Trịnh Duy Sản tức lắm, ngấm ngầm bàn với Thái sư Lê Quảng Độ, Thượng thư Trình Chí Sâm cùng nhau bỏ Tương Dực để lập vua khác.

Đêm ngày 6 tháng Tư âm lịch (tức 7 tháng 5 năm 1516), Duy Sản lấy cớ đi đánh Trần Cảo nhưng rồi trở mặt giết chết Lê Tương Dực. Nguyễn Hoằng Dụ vốn cùng phe với Tương Dực[4], thấy Tương Dực bị giết bèn phóng lửa đốt phá và cướp kinh thành, rồi dẫn quân về phía nam, bỏ mặc việc triều chính cho phe Trịnh Duy Sản.

Trịnh Duy Sản cùng Thái sư Lê Quảng Độ lập chắt của Lê Thánh Tông (tức gọi Tương Dực bằng chú) mới 11 tuổi lên ngôi, đó là vua Lê Chiêu Tông. Trần Cảo nhân lúc đạo quân Nguyễn Hoằng Dụ rút rồi, bèn dồn sức tấn công kinh thành. Trịnh Duy Sản lật đật mang vua Chiêu Tông bỏ chạy vào thành Tây Đô ở Thanh Hóa, Thái sư Lê Quảng Độ ra đầu hàng Trần Cảo. Ông bèn thu dụng Lê Quảng Độ, tiến quân qua sông vào thành Thăng Long, giao cho Lê Quảng Độ cho coi việc triều chính.